Ernst Schmidt wurde als Sohn des Apothekers und späteren Bürgermeisters und Landtagsabgeordneten Georg Michael Schmidt (1799–1865) und dessen Ehefrau Maria Kunigunda, geb. Rumpf (1804–1838), in Ebern in Unterfranken geboren. Der Apotheker und Professor der Chemie Ernst Friedrich Felix Rumpf (1764–1849) war sein Großvater und Pate, der Chemiker und Mineraloge Ludwig Rumpf war sein Onkel. Schmidt studierte in Würzburg Medizin. 1848 wurde er dort Mitgründer und einige Semester Sprecher der Verbindung Palladia/Teutonia, der späteren Burschenschaft Arminia Würzburg.
Wegen seiner Beteiligung an den politischen Unruhen 1848 musste der junge Student in die Schweiz flüchten und beendete dort an der Universität Zürich seine Studien. Nach dem Amnestieerlass des bayerischen Königs ließ sich Schmidt als Privatdozent an der Universität Würzburg nieder. Ihm wurde hier jedoch mehrfach die Beförderung versagt, und so ging er nach seiner Heirat im Herbst 1855 erst nach England und von dort im nächsten Frühjahr nach Chicago.
Hier arbeitete Schmidt als Arzt und nahm am politischen Leben regen Anteil. Er nahm am amerikanischen Bürgerkrieg teil, kehrte aber schon 1862 nach Chicago zurück.
Bei einem Besuch in der bayerischen Heimat 1866 bot man ihm eine Professur an, doch er lehnte jetzt ab und kehrte mit seiner Familie nach Chicago zurück. 1879 stellte sich Schmidt als Kandidat der Arbeiterpartei den Bürgermeisterwahlen und erhielt 12.000 Stimmen.
Ernst Schmidt starb nach langjährigem Leiden im Alter von 70 Jahren und hinterließ eine Witwe und vier Söhne, von denen zwei ebenfalls Mediziner wurden.
Unsere Realschule wurde nach ihm benannt.